今年8月份发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）提出我国开展药品上市许可持有人制度试点，简化转让审批程序，业内反响强烈，对后续的制度设计和操作层面问题也有诸多猜想。下面，笔者就国外成熟的药品上市许可持有人制度与我国现行药品注册管理制度的不同做一分析，以期对该制度的构建有所参考。

　 　监管理念的差异

　　我国现行药品注册是围绕药品为中心的行政许可管理，以药品注册作为许可的目标与终点，缺少全生命周期的药品安全性、有效性保证观念，药品一旦注册，生产企业缺乏后续风险监测与控制的主动性，药品上市后很难撤市。

　　而国外成熟的上市许可持有人（以下简称MAH）制度关注的是药品对于患者的安全有效，是以保证药品在全生命周期中针对目标适应证患者的安全性、有效性作为目标与终点，MAH有责任保证药品风险效益平衡，药品出现风险效益不平衡时，MAH有责任采取风险控制措施使其恢复风险效益平衡状态，甚至撤市，并可以通过采取风险控制的方式使药品再次达到风险效益平衡，并恢复上市。也就是说，药品注册关注上市前的行政许可，药品上市许可持有人制度关注的是药品全生命周期的安全性、有效性保证，MAH既要承担上市前提交真实完整申请资料的义务，又要履行上市后持续不良反应（事件）监测，甚至停止上市、撤市、恢复上市。

　　 技术转让、委托生产的差异

　　在现行药品注册制度下，当药品注册申请人是或包括药品生产企业时才能获得药品批准文号，非药品生产企业的新药申请人只能获得新药证书，无法获得批准文号，仿制药申请人只能是药品生产企业。在药品获得批准注册后，技术转让只能转给生产企业，且需要经过药品监管部门审批。药品委托生产的委托方必须是药品生产企业，委托生产需要经过药品监管部门审批，即技术转让、委托生产是独立的行政许可事项。

　　在国外实行的药品上市许可制度下，申请人未必是药品生产企业，可以是批发企业、科研机构、CRO（医药研发合同外包服务机构），甚至是小公司、个人申报药品注册，但申请人未必能成为最终的MAH。因为在申请临床试验过程中，以及临床试验结束后可能由于收购、兼并、转让等申请人发生变更，上市许可批准后，申请持有人或MAH也可能发生变更，应提交变更申请。在这种制度模式下，申请人提交的申请中包括CRO、临床试验机构、药品生产企业、生产场地（加工、包装、检验等场地）的名称地址、商标、品种信息，并且临床试验机构、CRO、药品生产企业、生产场地均须在进入审评前在监管机构登记备案，在审批过程中接受监管机构现场核查或检查。需要特别强调的是，对制剂审批过程中对原辅料、包装材料等已经在监管机构备案的药品主文件（DMF）连带审查，并进行现场检查。以上药用原辅料、制剂生产场地的变更实施是以风险为基础的变更程序，风险高的需要提交补充申请才能获得批准、风险低的不需要审批。

　　总之，药品上市许可制度下，申请人、申请持有人（MAH）的条件放宽，整个药品研发、生产过程的参与方更为复杂，但所有参与者均在监管机构的视野范围，力求没有盲点，必须都接受现场检查，药品技术转让和委托生产不再是行政许可事项，因为这些属于商业行为，双方签订协议即可。但是，监管机构对药品技术转让的关注点在于责任义务转移，变更后责任人是谁？也就是新的MAH是谁？监管机构对药品委托生产的关注点在于，药品生产过程中场地变更对药品安全性、有效性的影响程度，也就是生产场地变更是否能保证药品质量与之前一致，并采取对应的以风险为基础的监管措施。

　 　责任主体差异

　　现行药品注册制度赋予药品监管机构太多的责任，诸如原料药审批、辅料审批、临床试验审批，以及药品生产审批、上市后监测、颁布药品标准、审批药品说明书、技术转让审批、委托生产审批、药品监督抽验。而申请人或申请持有人在药品全生命周期的各个环节都在接受药品监管部门的行政许可，承担责任的主动性缺乏，却出现与监管目标不一致的行为，如申报资料造假、未履行药品不良反应（事件）监测与报告义务、未及时修改说明书、出现缺陷产品不主动召回、药品原辅料等全供应链前端掺假，且容易引发申请人或申请持有人以获得药品监管部门审批为由推卸自身责任，使得监管机构处于社会诟病的风口浪尖。

　　在药品上市许可制度下，MAH是责任主体，MAH对原辅料、药品包装材料质量及供应商审计负责，对临床试验数据真实性、生产药品的质量、药品风险控制、改进药品标准、标识中警示性内容修订、缺陷药品召回负责，通过MAH对制剂最终放行权的掌控还对药品检验结果负责，也就是对药品质量负责。在这一明确的责任链条下，MAH承担了保证药品安全有效的全部责任，并通过协议方式与其合作伙伴（如CRO、协议生产企业）约定双方责任义务的分担。但法律明确规定，双方协议约定的责任并不能免除MAH和实际生产企业对消费者的法律责任。

　 　进口药品与国产药品注册差异

　　在现行《药品管理法》中，药品注册分为国产药品注册和进口药品注册，分别适用不同的注册程序。在国外药品上市许可持有人制度下，境内、境外生产药品实行同等待遇，但境外生产药品到境内申请上市，必须有本地的MAH，也就是由其在本地承担药品全生命周期的安全性、有效性保证义务，无论生产场地分散在多少个国家和地区，境内MAH是承担责任的主体。境内、境外生产药品实行相同上市许可制度的基础在于药品研发、生产过程全部参与者的透明化，监管机构对于全部参与者的掌控以及现场检查核查能力。理论上，监管机构对国内生产企业的检查与对国外场地的检查都要以国际标准，而非国内标准，这与检查人员的能力和水平关系密切。同时，境内、境外生产药品的上市申请接受国际多中心临床试验数据，因此必须从保证境内患者的角度去设定药品安全性、有效性的审评标准，这也是对现行审批技术要求的挑战。

　　药品上市许可持有人制度不是单一制度，与其他制度相关联，国外的这些经验可供借鉴，但必须结合我国国情。实施该制度，意味着责任主体的改变、监管理念程序、机制的创新，更需要全社会对“药品是风险效益平衡”达成共识。建议上市许可持有人制度的试点应面向全社会进行广泛的知识普及和宣传，保证试点的顺利实施，并及时发现问题，调整制度设计，并最终上升为法律。

　　（作者单位： 沈阳药科大学工商管理学院）


相关评论

　　 构建我国MAH制度的关键点

　　对于我国即将试行的上市许可持有人制度，业内反响强烈，有诸多期待，也有诸多担心。期待的是这个制度会把申请人条件放宽，批准文号不再与生产企业捆绑，技术转让更加容易，生产设施重复建设会减少，申报注册药品数量也会减少，审评积压将随之缓解。担心的是，在现行法律法规没有配套的情况下，会出现无法承担药品安全性有效性保证义务的MAH，可能出现MAH型的皮包公司。

　　第一，上市许可持有人准入条件问题。

　　从美欧日药品上市情况看，MAH的主体依然是药品生产企业，美国ORANGE BOOK中95%左右的申请持有人是药品生产企业，只有少数的研发机构、批发企业、大学等等。分析其原因，发现只有具备承担法律法规中药品安全性、有效性保证责任义务能力的主体才能成为MAH，尤其是全生命周期的安全性、有效性保证能力和最终产品放行能力，无论MAH是否是生产企业，其都要具备上述能力。那些不具备这些能力的申请人会在申请过程中将研发成果转让出去，让具备能力的申请人成为最终的MAH。我国试行的上市许可持有人制度应从制度设计上避免不具备能力的单位或个人获得上市许可，可通过增加申请前沟通程序，重点关注申请人的放行能力和风险承担能力，提前对不具备能力的申请人给予转让或可能拒绝受理的建议。

　　第二，完善配套制度为上市许可制度保驾护航。

　　药品上市许可制度与原辅料、包装材料备案制、临床试验备案制、场地登记备案等制度具有关联性，MAH作为责任主体，由其对药品研发生产全过程负责，药品监管机构的责任在于监督和指导MAH按法律法规、指南要求执行，并建立虚假申报、违法违规黑名单制度，而且这个黑名单一定是向全社会公布的黑名单，即建立个人信用的黑名单，这样更有震慑力。药品上市许可制度与其他上述制度均突破现行《药品管理法》的规定，需要重新修订相关法律条款，或获得全国人大常委会授权方能顺利实施。

　　实施上市许可持有人制度也有赖于《侵权责任法》设定的惩罚性赔偿责任的细化，特别是对于药品警示性缺陷的惩罚性赔偿条款设定尤为关键，避免企业以药品监管部门批准说明书为由逃避说明书中警示性内容修改义务。同时，《产品责任法》中对缺陷的界定也应与国际接轨，取消以符合标准认定产品缺陷的规定，改为以不合理危险为唯一判定缺陷标准。这些配套法律虽然不直接规定MAH责任义务，但对于约束MAH作为生产者或销售者承担产品质量责任，承担标识警示等风险控制义务意义重大，如果没有这种利益机制上的制约，MAH逃避药品安全性有效性保证责任义务的可能性就会加大，并最终导致整个制度的失败。

　　第三,简化技术转化审批，实行以风险为基础的生产场地变更审批。

　　实行上市许可持有人制度后，技术转让是商业行为，药品监管机构关注点不应是技术转让，而应是MAH提交变更申请。美欧日等国上市许可转让的实质是技术所有权变更，这也是MAH责任和义务的转移和交接。MAH是保证药品全生命周期的安全性、有效性的责任人，当MAH与生产企业不是同一法律实体时，生产企业与MAH是合同关系。对于上市许可转让的审批，监管机构仅关注MAH权利义务交接和申请资料（含补充申请资料）的全部移交。如果上市许可转让的同时伴随其他生产要素的变更，如生产企业或生产场地变更、说明书变更等，则应执行以风险为基础的不同复杂程度的变更程序。因此，美欧日的上市许可转让申请中不包含其他要素的变更。美国和日本要求上市许可转让应通知监管机构，仅有欧盟EMA进行审批，审评时限为30日。

　　我国应实行类似欧盟的上市许可转让审批程序，关注上市许可转让时间点、受让人能够承担原MAH所有责任的能力证明，以及与药品有关的所有资料是否全部交接。为避免地方保护主义干扰上市许可转让，建议由国家食药总局统一审批技术转让，审评时限为30~60天。如果真正实施上市许可持有人制度,监管机构应取消委托生产的行政许可事项，改为建立以风险为基础的补充申请程序或年度报告程序。

　　第四，强化MAH药品全生命周期的安全性、有效性保证义务。

　　药品是特殊商品，所有药品都有风险，MAH要保证药品全生命周期的风险效益平衡，MAH应履行不良反应监测报告、持续改进质量标准、修改标识、召回缺陷药品、药品风险效益失衡时采取风险控制措施，以及主动撤市等义务。目前，药品标准、标识均需经过监管部门批准方可进行，如何避免MAH以监管部门批准为由逃避质量标准改进、标识修改，美国FDA的法规中已经建立了MAH“先改后批”的标识中警示内容修改通道，也建立了多源发起提议质量标准修订的程序，这些对促进MAH承担相关义务和法律责任意义重大。同时，上市前后药品风险大于效益情况下，MAH应主动采取风险控制措施，并把风险控制措施作为药品申请的一部分看待，是维持药品上市的必要条件。

　　强化MAH的义务，意味着MAH增加运营成本，甚至影响药品销售业绩。对于MAH来说，必须树立行业风险意识，药品不是普通商品，不能单纯追求经济利益。MAH应遵守基本行业道德，社会也应达成共识，不要盲目追求药品质优价廉，唯此，药物研发创新才能进入良性循环。

　　（杨悦）