异常毒性检查在我国药品质量控制中的情况

异常毒性检查在生物制品国家标准中的收载情况

我国第一部生物制品国家标准为1952年版《生物制品法规》，此后历经1959年版《生物制品制造及检定规程》、1979年版《生物制品规程》，以及1990年版、1995年版、2000年版《中国生物制品规程》。自2005年起，生物制品标准统一整合并入《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）三部。异常毒性检查项最早在1952年版《生物制品法规》中为毒性试验或安全试验，在2000年版《中国生物制品规程》中修订为异常毒性检查，并延续至今。

2020年版《中国药典》三部品种各论中收载异常毒性检查情况

2020年版《中国药典》三部共收载54个预防类生物制品，其中35个品种设置有异常毒性检查项，11个品种设置有特异性毒性检查项；收载治疗类生物制品88个，其中59个品种设置有异常毒性检查项；收载4个体内诊断类生物制品，其中3个品种设置有异常毒性检查项。这些数据表明，异常毒性检查在生物制品中仍然是一个常用的安全性质量控制项目。

我国药品质量控制情况

世界卫生组织（WHO）在1977年第28届世界卫生大会上将药品生产质量管理规范（GMP）确定为WHO的法规之一，这一举措标志着GMP在全球范围内开始正式实施。我国卫生行政主管部门于1995年发布《关于开展药品GMP认证工作的通知》。截至目前，我国制药行业实施GMP认证已达30余年，药品生产企业逐步建立了较为完善的质量管理体系，GMP的实施在保障我国药品质量方面发挥了非常重要的作用。

1984年，我国颁布首部《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》），将药品生产、经营活动和药品监督管理纳入法治化轨道。2019年12月1日，新修订的《药品管理法》正式施行，进一步强化药品质量安全监管要求，加强了对药品生产、流通、使用等环节的全过程监督管理。

随着科学技术的不断进步，药品质量控制理念和水平持续提高，我国药品研发能力和质量控制技术不断增强，理化分析新方法应用更加广泛，新药质量控制标准更加科学和严格。国家药品监督管理部门自2007年启动国家药品标准提高行动计划，对已上市药品质量标准进行系统提升，质控项目更加全面，检测方法更加科学。

上述长期系统性工作，为我国药品质量和用药安全提供了更好的保障，也为我国逐步取消异常毒性检查奠定了基础。

2025年版《中国药典》三部关于异常毒性检查的修订

在2025年版《中国药典》三部编制过程中，生物制品生产企业多次提出取消异常毒性检查的诉求，生物制品相关专业委员会反复论证审议认为，在《中华人民共和国疫苗管理法》施行和疫苗监管持续强化的背景下，鉴于我国药品生产企业GMP执行水平及质量保证体系尚不均衡的客观现实，一次性全面取消生物制品异常毒性检查的时机和条件尚不成熟，仍存在一定监管风险。借鉴国际上逐步取消异常毒性检查的经验，结合检验机构批签发数据、生产企业回顾性研究数据，以及产品质量情况，第十二届药典委员会决定在适当范围内逐步对生物制品异常毒性检查项进行修订。最终确定，在2025年版《中国药典》三部的品种正文中仍然保留异常毒性检查项，对凡例和有关总论进行必要的修订。

凡例的修订

凡例是正确使用《中国药典》的基本原则，是对品种正文、通用技术要求以及药品质量检验和检定中有关共性问题的统一规定。故在品种正文中仍然保留异常毒性检查项的背景下，首先修订了凡例，以说明如何执行异常毒性检查。

2025年版《中国药典》三部凡例中明确：“品种正文设有异常毒性项目的，生产企业可结合风险评估结果与质量控制策略，不作为每批放行的必检项目，但仍需不定期检查。”据此，生产企业可继续把异常毒性检查作为每批放行的必检项目，也可结合风险评估结果与质量控制策略，不作为每批放行的必检项目，但仍需不定期进行检测。如果生产企业拟不把异常毒性检查作为每批放行的必检项目，应首先进行风险评估，如梳理历年来制品质量情况、GMP执行情况、GMP检查情况和制品批签发情况，对发现的问题进行归类分析，对可能与制品质量相关的临床不良反应情况进行汇总分析；同时，要对制品的质量控制策略进行分析，包括但不限于原辅料、包装材料、中间体、原液、半成品（如果有）和成品的质控项目，以确认企业现有的质量控制措施在减少异常毒性检查频次时仍能保证制品的安全性。必要时，应增加关键原辅料质控项目，或设立通过其他检测项目间接提示安全性风险的预防措施。制品生产企业需综合上述各种因素进行风险评估后，确定制品放行时异常毒性检查的频率，并确定制品放行时必须进行异常毒性检查的情形，尤其是各类变更后的检查策略。

凡例中又明确：“当发生药学重大变更时必须检验足够批次，以确定变更后制品的安全性。”此修订规定了生物制品放行检查时必须进行异常毒性检查的情形，且为保障变更后制品的安全性，要求必须检验足够批次。此外，除凡例中明确规定的情形外，各生物制品生产企业还可根据具体情况，另行制定其他必须进行异常毒性检查的情形。

最后，凡例中还明确：“如某制品本身成分属性不适合进行异常毒性检查，在提供充分依据并经过评估的基础上，经批准可不做该项检查。”此修订主要是指某品种的国家标准中有异常毒性检查项，但某企业的制品本身成分属性（如辅料等）可能会干扰试验、不适合进行异常毒性检查，遇到此情形，经批准可不做该项检查。此修订内容在2020年版《中国药典》三部通则“1141异常毒性检查法”中已有表述，2025年版《中国药典》把此表述移至凡例中。

总论的修订

2025年版《中国药典》三部对收载的“人用疫苗总论”“人用重组DNA蛋白制品总论”“人用重组单克隆抗体制品总论”“人用聚乙二醇化重组蛋白及多肽制品总论”“人用基因治疗制品总论”进行了修订，在上述总论中增加“根据制品风险评估结果或本身质量属性特点确定质量标准中是否设置异常毒性检查项目”的表述。此修订表明，今后相关生物制品的研发、质量控制及标准制修订，研发者可根据每个品种的具体情况，确定质量标准中是否有必要设置异常毒性检查项目。

总体来讲，本次修订首先解决了2020年版《中国药典》品种正文中虽列有异常毒性检查项目，但个别产品本身质量属性不适合进行该项检查的现实问题；其次，对品种正文中仍保留异常毒性检查的品种，既强调了企业保证产品质量的主体责任，如在批放行检验时，企业可基于自身制品的生产过程控制水平与质量风险状况，决定是否减免该项检查，在一定程度上减轻了企业放行检验的负担，也为监督检验进行该项检查提供了依据，同时还为药品审评在安全性检测项目方面与国际接轨提供了便利；最后，当制品发生药学重大变更时，仍要求企业必须完成足够批次的检验，以保证变更后制品的安全性。

结论

2025年版《中国药典》三部关于异常毒性检查的修订，体现了近年来我国生物制品异常毒性检查理念的变化，表明我国药品监管水平不断提升，同时减轻了生产企业产品放行检查的负担。未来，随着我国GMP实施水平不断提高、质量控制措施持续完善，异常毒性检查有望全面取消，逐步退出历史舞台。（国家药典委员会供稿）

(责任编辑：刘思慧)