今年初，艾伯维宣布以超16亿美元与生物技术公司Neomorph达成合作，就肿瘤和免疫学的多个靶点开发新型分子胶蛋白降解剂。这笔交易，让分子胶再次站在全球的聚光灯下。

此前，分子胶的布局主要集中在IKZF1/3靶点，适应证为多发性骨髓瘤（MM）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液肿瘤。目前，全球药企正在不断拓展分子胶的应用范围，新发现GSPT1、RBM3、PRMT5等靶点，覆盖实体瘤、自身免疫性疾病等领域。

凭借独特的作用机制和广阔的应用前景，分子胶逐渐成为跨国药企（MNC）必争的下一个黄金赛道，诺诚健华、恒瑞医药、正大天晴等国内药企也进入了这一赛道。

跨国药企纷纷布局

分子胶降解剂临床应用广泛，且覆盖众多疾病领域，市场潜力巨大。据不完全统计，2023—2024年，分子胶领域已产生13笔交易，总交易金额超过180亿美元，合作方不乏默沙东、罗氏、百时美施贵宝（BMS）、武田等MNC巨头（详见表）。

2019年，BMS豪掷740亿美元收购美国著名生物技术公司新基，囊括了分子胶降解剂来那度胺、泊马度胺等产品管线。根据西南证券研报数据，来那度胺2005—2023年累计销售额高达近900亿美元；泊马度胺的年销售额保持在30亿美元左右。尽管目前已获美国食品药品管理局（FDA）批准上市的分子胶降解剂仅有寥寥几款，但这两款度胺类药物强劲的销售表现，充分验证了分子胶赛道是MNC的必争之地。

从更深层次看，分子胶赛道的爆发离不开其独特的作用机制和治疗优势。与靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）一样，分子胶也属于蛋白降解剂的技术路线之一。尽管两者作用机制类似，但结构和药学性质存在较大差异。

PROTAC在构造上与抗体偶联药物（ADC）有一定的相似之处，也可分为3部分，即POI配体连接靶蛋白，通过linker与E3连接酶配体连接，通过诱导E3连接酶和靶蛋白连接，泛素化靶蛋白进而将靶蛋白降解。不过，由于PROTAC分子量较大，难以实现口服给药，存在较大的技术挑战。而分子胶是通过改变E3连接酶和目标蛋白之间的接触面，从而促进二者结合，进而导致蛋白降解，其具有分子量更小、化学结构更简单、空间干扰少、成药性更好等特点，且能够作用于没有小分子结合口袋的不可成药靶点，比如IKZF1/3。此外，由于分子胶分子量更小，具备更好的生物利用度，相较PROTAC更容易穿透血脑屏障，有利于治疗存在巨大未被满足临床需求的中枢神经系统疾病。

此外，分子胶设计难度大、技术壁垒高，行业正处于潜力无限的蓝海阶段。目前，全球已进入临床试验阶段的分子胶管线较少，布局企业多以MNC与Biotech为主。MNC中布局最早且研发进度最快的是BMS，其次是勃林格殷格翰、安进、卫材、默沙东等。

BMS已有多款分子胶管线处于临床后期阶段。其中，靶向IRAK1/3的Iberdomide、Mezigdomide和Golcadomide处于Ⅲ期临床试验阶段；靶向GSPT1的CC-90009正处于Ⅰ期临床试验阶段。

Iberdomide是新一代口服Cereblon（CRBN）E3连接酶调节剂，在体外可诱导转录因子Aiolos和Ikaros的降解，从而抑制骨髓瘤细胞的生长，目前正在开展对比来那度胺治疗新诊断的MM患者的Ⅲ期临床试验。

Mezigdomide也是新一代口服CRBN E3连接酶调节剂，其特点在于可克服骨髓瘤细胞系中的来那度胺和泊马度胺耐药性，并诱导强效免疫刺激活性。Ⅰ/Ⅱ期临床试验的初步结果显示，Mezigdomide联合硼替佐米和地塞米松治疗既往接受过2~4种治疗（包括来那度胺）的复发或难治性MM患者，具有良好的疗效和安全性。

Golcadomide是一种针对NHL的口服CRBN E3连接酶调节剂，该药针对NHL的疾病特点做了优化，使其主要分布在淋巴器官。目前，Golcadomide正在开展针对多种类型B细胞淋巴瘤的Ⅲ期临床试验，其Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，该药针对B细胞淋巴瘤患者的客观缓解率达到91.1%。

卫材研发了全新的芳基磺酰胺分子胶降解剂E7820，正在开展用于治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）或单核细胞白血病（CMML）患者的Ⅱ期临床试验。

Monte Rosa Therapeutics的MRT-2359、安进的AMG 193、C4 Therapeutics的Cemsidomide也均进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。其中，MRT-2359是用于治疗实体瘤的类IMiD的GSPT1降解剂，针对适应证包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、任何原发部位的高级别神经内分泌癌等。AMG 193是一款MTA协同的PRMT5抑制剂，正在开展针对MTAP缺失型实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，初步展现出良好的有效性和安全性。Cemsidomide的Ⅰ期临床试验结果显示，联合地塞米松治疗MM、单药治疗NHL，均展现出良好的疗效和安全性。

国内药企加速突围

据不完全统计，我国涉及分子胶领域的企业覆盖上市巨头和新锐Biotech，包括诺诚健华、恒瑞医药、正大天晴、万春医药、标新生物、康朴生物、格博生物、卫本药业、嘉越医药、医诺康、优济普世等。

诺诚健华基于其分子胶平台研发的高效选择性IKZF1/3降解剂ICP-490，正在开展单一疗法或与其他疗法联用治疗MM、NHL等血液肿瘤的临床试验。相比前几代免疫调节剂，ICP-490表现出优异的抗肿瘤活性，可以克服来那度胺的耐药性。此外，该药物通过增强抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）活性，在临床前研究中与CD38单抗Darzalex展现出了协同作用，为临床联合治疗提供了科学依据。

恒瑞医药的HRS-3738（靶点CRBN-E3连接酶）正在开展单药/联合（含地塞米松方案）治疗MM和NHL的Ⅰ期临床试验。公开资料显示，HRS-3738在来那度胺、泊马度胺等类似结构基础上增加了侧链，增大与CRBN的结合表面以增加亲和力，同时较来那度胺、泊马度胺对IKZF1/IKZF3在降解速率和最大降解幅度上也大幅改善，有望克服因CRBN表达下调引起的来那度胺耐药性。

已进入临床试验阶段的国产分子胶管线还包括正大天晴的TQB3820、标新生物的GT929和GT919、康朴生物的KPG-818和KPG-121、格博生物的GLB-001和GLB-002、分迪药业的FD-001、卫本药业的WBC100等。其中，标新生物的GT919和GT929均已获得中美I ND批准，并在复发/难治血液瘤适应证中观察到了疗效。格博生物的GLB-001是CK1α分子胶蛋白降解剂，正在开展治疗髓系恶性肿瘤的Ⅰ期临床试验，GLB-002针对的适应证为复发或难治性NHL。分迪药业的FD-001与BMS的CC-90009等单独降解GSPT1的分子胶不同，除主要降解GSPT1，后续研究证明其也降解I KZF1/3，双靶点的降解结合了对肿瘤细胞的有效杀灭和对免疫系统的调节作用，可产生更好的疗效和更少的潜在毒副作用，该药物拟开发的适应证包括AML、MM和NHL等。

值得一提的是，万春医药子公司Seed Therapeutics在去年8月与卫材达成了一项15亿美元的分子胶降解剂协议，旨在开发针对多种未公开的神经退行性疾病和肿瘤学靶点的新型分子胶降解剂。Seed Therapeutics是一家专注于利用分子胶技术攻克“不可成药”靶点的创新公司，计划在今年推进潜在“Best-in-class”口服RBM39降解剂至Ⅰ期临床试验，用于治疗神经母细胞瘤、肝癌等。

分子胶作为蛋白降解剂领域的一颗新星，其广阔的应用前景和巨大的市场潜力不容小觑。分子胶赛道的兴起，为我国药企提供了与国际巨头同台竞技的舞台。由于分子胶赛道技术壁垒高，竞争相对较小，且正从肿瘤向更广阔的疾病领域渗透，为具备快速跟进能力的国内药企提供了弯道超车的战略窗口。未来，随着临床试验数据不断涌现，一些具有潜力的国产分子胶管线有望脱颖而出，为我国药企在全球市场赢得更多的话语权。（作者单位：博腾制药股份有限公司）

(责任编辑：刘思慧)